回眸2018：睡(shuì)眠科學茁壯成長(cháng)

分(fēn)類：醫學文獻
作者：H
來(lái)源： BioArt
發布時(shí)間：2019-01-07 10:06
訪問量：

【概要描述】在即将過去的(de)2018年，睡(shuì)眠科學研究生機勃發，覺醒/睡(shuì)眠發生機制、睡(shuì)眠功能及睡(shuì)眠醫學三大(dà)領域的(de)新知、新法競相降世。相信這(zhè)些進展會成爲日後見證破解覺醒/睡(shuì)眠之謎，并轉化(huà)爲新一代睡(shuì)眠醫學臨床診療手段的(de)關鍵裏程碑。本文篩選了(le)過去一年裏具有代表性的(de)十項研究進展，詳細介紹如下(xià)： 1醒與睡(shuì)的(de)新“開關”：旁正中丘腦(nǎo) 丘腦(nǎo)的(de)旁正中丘腦(nǎo)很早就被推測與覺醒有關，但迄今參與覺醒調控的(de)特定核團及其神經環路尚未闡明(míng)。陸軍

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回眸2018：睡(shuì)眠科學茁壯成長(cháng)

【概要描述】在即将過去的(de)2018年，睡(shuì)眠科學研究生機勃發，覺醒/睡(shuì)眠發生機制、睡(shuì)眠功能及睡(shuì)眠醫學三大(dà)領域的(de)新知、新法競相降世。相信這(zhè)些進展會成爲日後見證破解覺醒/睡(shuì)眠之謎，并轉化(huà)爲新一代睡(shuì)眠醫學臨床診療手段的(de)關鍵裏程碑。本文篩選了(le)過去一年裏具有代表性的(de)十項研究進展，詳細介紹如下(xià)： 1醒與睡(shuì)的(de)新“開關”：旁正中丘腦(nǎo) 丘腦(nǎo)的(de)旁正中丘腦(nǎo)很早就被推測與覺醒有關，但迄今參與覺醒調控的(de)特定核團及其神經環路尚未闡明(míng)。陸軍

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作者：H
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在即将過去的(de)2018年，睡(shuì)眠科學研究生機勃發，覺醒/睡(shuì)眠發生機制、睡(shuì)眠功能及睡(shuì)眠醫學三大(dà)領域的(de)新知、新法競相降世。相信這(zhè)些進展會成爲日後見證破解覺醒/睡(shuì)眠之謎，并轉化(huà)爲新一代睡(shuì)眠醫學臨床診療手段的(de)關鍵裏程碑。本文篩選了(le)過去一年裏具有代表性的(de)十項研究進展，詳細介紹如下(xià)：

1

醒與睡(shuì)的(de)新“開關”：旁正中丘腦(nǎo)

丘腦(nǎo)的(de)旁正中丘腦(nǎo)很早就被推測與覺醒有關，但迄今參與覺醒調控的(de)特定核團及其神經環路尚未闡明(míng)。陸軍軍醫大(dà)學胡志安課題組發現旁正中丘腦(nǎo)的(de)丘腦(nǎo)室旁核（paraventricular thalamus, PVT）在覺醒的(de)維持中起關鍵作用(yòng)。華中科技大(dà)學李浩洪課題組和(hé)匈牙利科學院Laszlo Acsady課題組分(fēn)别進一步證實了(le)其中的(de)視網膜蛋白陽性神經元介導了(le)PVT對(duì)覺醒的(de)調控。此外，伯爾尼大(dà)學Antoine R. Adamantidis 課題組發現緊張性激活同屬旁正中丘腦(nǎo)的(de)中央内側丘腦(nǎo)（central medial thalamic nucleus，CMT）可(kě)誘發NREM睡(shuì)眠向覺醒轉換。威斯康星大(dà)學Giulio Tononi和(hé)Chiara Cirelli課題組發現激活旁正中丘腦(nǎo)内的(de)丘腦(nǎo)腹内側核（ventral medial thalamic nucleus，VM）也(yě)可(kě)誘發快(kuài)速的(de)覺醒。上述系列工作無疑将吸引更多(duō)的(de)目光(guāng)關注覺醒睡(shuì)眠發生中丘腦(nǎo)的(de)角色地位。

參考文獻：

Ren S et al., The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness, Science.

http://science.sciencemag.org/content/362/6413/429.long.

Hua R et al., Calretinin Neurons in the Midline Thalamus Modulate Starvation-Induced Arousal, Current Biology.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982218314866

Mátyás F et al., A highly collateralized thalamic cell type with arousal-predicting activity serves as a key hub for graded state transitions in the forebrain, Nature Neuroscience.

https://www.nature.com/articles/s41593-018-0251-9.

Gent TC et al., Thalamic dual control of sleep and wakefulness, Nature Neuroscience.

https://www.nature.com/articles/s41593-018-0164-7.

Honjoh S et al., Regulation of cortical activity and arousal by the matrix cells of the ventromedial thalamic nucleus, Nature Communication.

https://www.nature.com/articles/s41467-018-04497-x

2

伏隔核執行著(zhe)獎賞功能就是覺醒？

伏隔核（nucleus accumbens，NAc）一直被認爲是獎賞和(hé)動機的(de)核心中樞。2017年，伏隔核腺苷A2A受體陽性神經元被證明(míng)參與調控慢(màn)波睡(shuì)眠，但伏隔核在覺醒調控中的(de)作用(yòng)未得(de)到充分(fēn)闡明(míng)。複旦大(dà)學黃(huáng)志力課題組發現伏隔核多(duō)巴胺D1受體陽性神經元直接調控覺醒，并證明(míng)其主要通(tōng)過抑制中腦(nǎo)腹側背蓋區(qū)和(hé)外側下(xià)丘腦(nǎo)中GABA能中間神經元調控覺醒行爲。此外，陸軍軍醫大(dà)學胡志安課題組和(hé)倫敦帝國理(lǐ)工大(dà)學William Wisden課題組證明(míng)丘腦(nǎo)室旁核和(hé)腹側被蓋區(qū)谷氨酸能神經元均是調控伏隔核發揮控制覺醒作用(yòng)的(de)。這(zhè)些工作表明(míng)，是時(shí)候更新我們對(duì)覺醒本質的(de)認識了(le)，或許有獎賞和(hé)動機就意味著(zhe)覺醒。

參考文獻：

Luo YJ et al., Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D1 receptors, Nature Communication.

https://www.nature.com/articles/s41467-018-03889-3

Ren S et al., The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness, Science.

http://science.sciencemag.org/content/362/6413/429.long

Yu X et al., GABA and glutamate neurons in the VTA regulate sleep and wakefulness, Nature Neuroscience（Online in 2018）.

https://www.nature.com/articles/s41593-018-0288-9

3

晝夜節律與睡(shuì)眠/覺醒調控之間有神經通(tōng)道

睡(shuì)眠/覺醒行爲受到晝夜節律的(de)調控，但晝夜節律神經環路如何影(yǐng)響睡(shuì)眠調控腦(nǎo)區(qū)的(de)活動，進而參與睡(shuì)眠的(de)調控仍不清楚。布蘭迪斯大(dà)學大(dà)學Michael Rosbash課題組與浙江大(dà)學郭方合作發現果蠅的(de)背側節律神經元APDN-TuBusup-橢球體EB-R2神經環路參與調控睡(shuì)眠/覺醒行爲，并揭示了(le)該神經環路決定睡(shuì)眠和(hé)覺醒水(shuǐ)平的(de)作用(yòng)機制。該研究提供了(le)果蠅生物(wù)鐘(zhōng)和(hé)睡(shuì)眠/覺醒調節之間目前最全面的(de)神經環路聯系，并爲理(lǐ)解高(gāo)度保守的(de)睡(shuì)眠和(hé)晝夜節律整合的(de)神經機制提供了(le)新視角。

參考文獻：

Guo F et al., A Circadian Output Circuit Controls Sleep-Wake Arousal in Drosophila, Neuron.

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S08966273(18)30775X

4

節律神經元通(tōng)過感知環境溫度發出睡(shuì)眠信号

晝夜節律和(hé)睡(shuì)眠/覺醒行爲均收到環境溫度的(de)調控，但是我們對(duì)節律中樞神經元如何感受溫度變化(huà)并調控睡(shuì)眠/覺醒的(de)神經環路基礎知之甚少。密歇根大(dà)學Orie T. Shafer課題組發現果蠅DN1ps神經元能夠感知環境溫度，并據此控制果蠅睡(shuì)眠時(shí)間。該項研究證明(míng)DN1ps是溫度輸入至節律調控神經網絡的(de)主要途徑，并通(tōng)過其持續感知環境溫度，從而實現睡(shuì)眠時(shí)間的(de)協調控制。

參考文獻：

Yadlapalli S et al., Circadian clock neurons constantly monitor environmental temperature to set sleep timing, Nature.

https://www.nature.com/articles/nature25740

5

重要覺醒/睡(shuì)眠調控腦(nǎo)區(qū)的(de)細胞亞型露出真容

覺醒/睡(shuì)眠受控于多(duō)個(gè)腦(nǎo)區(qū)，包括下(xià)丘腦(nǎo)、藍斑以及背縫核等腦(nǎo)區(qū)。哈佛大(dà)學的(de)莊小威課題組利用(yòng)單分(fēn)子成像與scRNAseq的(de)方法，在下(xià)丘腦(nǎo)視前區(qū)發現70多(duō)種不同類型的(de)神經元，并标定不同細胞類型的(de)空間分(fēn)布。斯坦福大(dà)學駱利群課題組采用(yòng)特異性病毒标記技術，發現投射至皮質下(xià)（中央杏仁核）和(hé)皮層（前額葉皮層）的(de)5-HT經元在背縫核内具有不同分(fēn)布模式。馬克斯-普朗克研究所Oxana Eschenko課題組發現藍斑神經元在放電的(de)時(shí)間和(hé)空間分(fēn)布上均存在多(duō)樣性，這(zhè)些神經元以群體編碼的(de)方式支配前腦(nǎo)靶區(qū)神經元。這(zhè)些研究表明(míng)，在覺醒睡(shuì)眠調控腦(nǎo)區(qū)，即使傳統上認爲釋放同一神經遞質的(de)神經元，亦存在形态和(hé)功能的(de)異質性，睡(shuì)眠覺醒調控進入細胞高(gāo)分(fēn)辨時(shí)代。

參考文獻：

Moffitt JR et al., Molecular, spatial, and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region, Science.

http://science.sciencemag.org/content/362/6416/eaau5324.long

Ren J et al., Anatomically Defined and Functionally Distinct Dorsal Raphe Serotonin Sub-systems, Cell.

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092-8674(18)30971-1

Totah NK et al., The Locus Coeruleus Is a Complex and Differentiated Neuromodulatory System, Neuron.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318306354

6

睡(shuì)眠“擦除”海馬信息的(de)手段有新解

睡(shuì)眠期，海馬突觸聯系減弱——即信息被“擦除”——來(lái)迎接下(xià)一段新記憶。日本東京大(dà)學的(de)Yuji Ikegaya和(hé)RIKEN腦(nǎo)科學研究所的(de)Shigeyoshi Fujisawa課題組發現慢(màn)波睡(shuì)眠中海馬的(de)尖波漣漪波可(kě)使突觸連接強度下(xià)降，促進海馬信息“擦除”。沉默尖波漣漪後突觸連接強度變化(huà)很小，海馬信息“擦除”過程受到阻礙。與此同時(shí)，被沉默了(le)尖波漣漪後小鼠學習(xí)能力受損，表明(míng)尖波頻(pín)率是突觸重置過程的(de)關鍵，失去了(le)它将會嚴重影(yǐng)響到新記憶的(de)形成。該發現爲進一步加深了(le)我們學習(xí)記憶發生機制的(de)理(lǐ)解，并從尖波漣漪角度爲神經系統的(de)疾病的(de)診治提供了(le)新的(de)視角。

參考文獻：

Norimoto et al., Hippocampal ripples down-regulate synapses, Science.

http://science.sciencemag.org/content/359/6383/1524

7

睡(shuì)眠促進記憶鞏固的(de)新機制

法國國家健康與醫學研究院Michaël Zugaro課題組通(tōng)過研究大(dà)鼠位置細胞中的(de)活動序列。發現“嵌套序列”（一種稱爲θ序列的(de)序列，當大(dà)鼠移動時(shí)，與慢(màn)速序列相平行的(de)θ序列快(kuài)速地重複激活相同的(de)位置細胞）是睡(shuì)眠期鞏固記憶的(de)不可(kě)或缺的(de)機制。抑制嵌套序列後，大(dà)鼠海馬體中的(de)位置細胞在睡(shuì)眠期間并沒有像清醒時(shí)那樣以相同的(de)順序重新激活。

德國圖賓根大(dà)學的(de)Jan Born和(hé)Marion Inostroza課題組發現海馬對(duì)于在睡(shuì)眠期間形成非海馬依賴的(de)長(cháng)期記憶至關重要。在學習(xí)非海馬依賴性任務後，在睡(shuì)眠期間失活背側海馬，可(kě)導緻該記憶受損。非海馬依賴性記憶的(de)鞏固與皮層慢(màn)振蕩以及紡錘波活動相關。這(zhè)些發現揭示睡(shuì)眠促進非海馬依賴性記憶的(de)鞏固機制。

參考文獻：

Drieu et al., Nested sequences of hippocampal assemblies during behavior support subsequent sleep replay, Science.

http://science.sciencemag.org/content/362/6415/675.full

Sawangjit et al., The hippocampus is crucial for forming non-hippocampal long-term memory during sleep, Nature.

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0716-8

8

睡(shuì)眠新功能：能恢複突觸穩态的(de)蛋白磷酸化(huà)？

爲了(le)确保突觸不會因此過度飽，動物(wù)需要在睡(shuì)眠過程中弱化(huà)突觸，以抵消清醒時(shí)的(de)突觸強化(huà)，才能讓大(dà)腦(nǎo)反複學習(xí)新鮮事物(wù)，這(zhè)就是睡(shuì)眠恢複突觸穩态功能。來(lái)自日本築波大(dà)學劉清華課題組利用(yòng)篩選到的(de)Sleepy嗜睡(shuì)型突變體，利用(yòng)尖端的(de)tandem mass tag（TMT）标記技術，通(tōng)過系統比較比較嗜睡(shuì)型Sleepy小鼠”與“睡(shuì)眠剝奪性小鼠”兩種模型，發現了(le)80個(gè)超磷酸化(huà)蛋白，它們有些是神經突觸的(de)結構蛋白，有些與神經遞質釋放有關，而且有些蛋白已報道證明(míng)其基因突變會導緻小鼠或人(rén)類睡(shuì)眠的(de)異常。這(zhè)項研究從“磷酸化(huà)/去磷酸化(huà)循環調控”角度提出了(le)突觸穩态分(fēn)子調控的(de)新理(lǐ)論。

參考文獻：

Wang et al., Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need, Nature.

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0218-8

9

分(fēn)子病理(lǐ)：發作性睡(shuì)病發生有新機制

發作性睡(shuì)病是一種由産生食欲素的(de)神經元丢失引起的(de)慢(màn)性睡(shuì)眠障礙。瑞士伯爾尼大(dà)學Claudio L. Bassetti和(hé)提契諾大(dà)學Federica Sallusto課題組發現了(le)特異識别食欲素神經元的(de)自身反應性CD4+ T細胞，特異性的(de)T細胞可(kě)識别食欲素神經元的(de)自身抗原，即對(duì)tribbles同源物(wù)2。在幾名患有發作性睡(shuì)病的(de)患者的(de)血液和(hé)腦(nǎo)脊髓液中也(yě)檢測到了(le)食欲素神經元特異性自身反應性CD8+ T細胞。CD4+ T 細胞可(kě)通(tōng)過分(fēn)泌細胞因子，增強局部炎症反應損傷食欲素神經元，而自身反應性CD8+ T細胞可(kě)直接殺傷食欲素神經元，引起這(zhè)些神經元丢失。這(zhè)些發現進一步揭示了(le)發作性睡(shuì)病的(de)病因，并爲快(kuài)速診斷和(hé)治療該疾病提供了(le)基礎。

參考文獻：

Latorre et al., T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons.Nature.

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0540-1

10

臨床試驗：羟丁酸鈉治療小兒(ér)和(hé)帕金森患者嗜睡(shuì)療效顯著

美(měi)國斯坦福睡(shuì)眠科學與醫學中心Emmanuel Mignot課題組開展了(le)随機對(duì)照(zhào)試驗，發現羟丁酸鈉治療小兒(ér)（7-16歲）嗜睡(shuì)症和(hé)昏睡(shuì)症的(de)臨床療效顯著，能夠顯著改善嗜睡(shuì)症狀，減少猝倒症發生的(de)次數。此外，美(měi)國貝勒醫學院Christian R. Baumann課題組亦考察了(le)羟丁酸鈉對(duì)帕金森患者眠睡(shuì)眠障礙的(de)療效和(hé)安全性。研究表明(míng)，羟丁酸鈉可(kě)改善帕金森患者白天過度嗜睡(shuì)和(hé)夜間睡(shuì)眠障礙症狀，鈉耐受性良好。對(duì)睡(shuì)眠臨床醫學來(lái)說，這(zhè)些工作進展無疑是真正的(de)利好。

參考文獻：

Plazzi et al. Treatment of paediatric narcolepsy with sodium oxybate： a double-blind， placebo-controlled， randomised-withdrawal multicentre study and open-label investigation, Lancet Child Adol Health.

https://eprints.soton.ac.uk/id/eprint/421289

Büchele et al. Sodium Oxybate for Excessive Daytime Sleepiness and Sleep Disturbance in Parkinson Disease A Randomized Clinical Trial, JAMA Neurol.

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2659469

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