1 出血轉化(huà)的(de)病因

1.1 靜脈溶栓與出血轉化(huà)

接受tPA靜脈溶栓的(de)缺血性卒中患者有2%～7%的(de)人(rén)發生sICH。目前認爲t PA導緻的(de)出血轉化(huà)與内皮細胞損傷、氧化(huà)應激及炎症反應有關。tPA通(tōng)過激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體介導神經細胞損傷，活化(huà)蛋白C（activated protein C）能夠抑制tPA誘導的(de)神經細胞凋亡并減少出血轉化(huà)。另一方面，tPA能夠上調MMP-9的(de)活性，破壞血腦(nǎo)屏障從而導緻出血轉化(huà)。機制方面的(de)研究表明(míng)，tPA可(kě)以剪切膠質細胞表面的(de)脂蛋白受體蛋白（lipoprotein receptor protein，LRP），通(tōng)過NF-κB途徑促進MMP-9的(de)表達，而且tPA還(hái)能通(tōng)過促進中性粒細胞脫顆粒作用(yòng)上調MMP-9的(de)水(shuǐ)平。tPA能夠通(tōng)過與内皮細胞的(de)血小闆衍生生長(cháng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）α受體相結合，促進Rho激酶（Rho -kinase，ROCK）途徑的(de)高(gāo)表達，引起血腦(nǎo)屏障的(de)破壞。

缺血性損傷導緻的(de)活性氧産生可(kě)能早于MMP的(de)上調，因此氧化(huà)應激被認爲在tPA誘導的(de)出血轉化(huà)早期發揮重要作用(yòng)。大(dà)鼠缺血性卒中模型中，依達拉奉通(tōng)過抑制氧化(huà)應激減少卒中後的(de)出血轉化(huà)；而依達拉奉聯合tPA治療急性缺血性卒中較單獨使用(yòng)tPA明(míng)顯降低出血轉化(huà)的(de)風險，提示抑制氧化(huà)應激能改善tPA導緻的(de)出血轉化(huà)。此外，芬戈莫德聯合tPA較單純使用(yòng)tPA可(kě)改善缺血性卒中的(de)預後，并且顯著減少出血轉化(huà)的(de)風險，提示炎症反應參與了(le)tPA誘導的(de)出血轉化(huà)；另一方面，tPA能夠直接激活小膠質細胞，促進炎症因子釋放，值得(de)注意的(de)是小膠質細胞本身能夠生成tPA，從而形成一個(gè)正反饋，促進炎症反應及出血轉化(huà)。因此，tPA通(tōng)過誘導内皮細胞損傷、氧化(huà)應激及炎症反應導緻缺血性卒中溶栓後的(de)出血轉化(huà)，而抑制氧化(huà)應激、神經炎症或者恢複内皮細胞及血腦(nǎo)屏障功能可(kě)能是出血轉化(huà)的(de)潛在治療靶點。

1.2 血管内治療與出血轉化(huà) 

血管内治療往往應用(yòng)于大(dà)血管閉塞或者心源性栓塞的(de)患者，時(shí)間窗(chuāng)可(kě)長(cháng)達24 h。由于很多(duō)小的(de)毛細血管并不顯影(yǐng)，往往在取栓的(de)過程中，損傷大(dà)腦(nǎo)的(de)小動脈或毛細血管，造成血腦(nǎo)屏障的(de)損害，臨床表現爲機械取栓術後顱腦(nǎo)CT顯示的(de)造影(yǐng)劑外滲。取栓後區(qū)分(fēn)造影(yǐng)劑的(de)滲出與出血轉化(huà)對(duì)于早期啓動抗栓治療至關重要。由于碘造影(yǐng)劑爲水(shuǐ)溶性制劑，蛛網膜下(xià)腔高(gāo)密度影(yǐng)往往在24 h内消失，當大(dà)腦(nǎo)高(gāo)密度影(yǐng)持續19～24 h時(shí)，診斷出血轉化(huà)的(de)特異性爲100%，敏感性爲62.5%。血管内治療的(de)時(shí)間與出血轉化(huà)的(de)風險顯著相關，一項荟萃分(fēn)析結果顯示，超過7.3 h血管内治療的(de)獲益将被sICH等不良事件抵消。但是2019年的(de)血管内治療經影(yǐng)像篩選的(de)急性缺血性卒中3（Endovascular Therapy followingImaging Evaluation for Ischemic Stroke3，DEFUSE 3）和(hé)應用(yòng)Trevo裝置血管内治療經影(yǐng)像和(hé)臨床不匹配篩選的(de)醒後卒中和(hé)晚就診卒中患者（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage ofWake Up and Late Presenting StrokesUndergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究提示，對(duì)于較小核心梗死區(qū)的(de)缺血性卒中患者取栓的(de)時(shí)間窗(chuāng)可(kě)延長(cháng)至16 h和(hé)24 h，而出血轉化(huà)及不良預後的(de)風險并無明(míng)顯升高(gāo)。

1.3 抗血小闆藥物(wù)使用(yòng)與出血轉化(huà) 

對(duì)于未靜脈溶栓的(de)缺血性卒中患者，盡早使用(yòng)阿司匹林(lín)是安全的(de)，并未增加出血轉化(huà)的(de)風險。對(duì)于長(cháng)期服用(yòng)雙聯抗血小闆藥物(wù)的(de)缺血性卒中患者，靜脈溶栓後發生sICH的(de)風險并不增加。也(yě)有研究結果表明(míng)，缺血性卒中發病前接受阿司匹林(lín)聯合氯吡格雷治療會增加tPA靜脈溶栓治療後sICH的(de)風險，但是不良預後及死亡風險并不增加。而最近一項荟萃分(fēn)析結果表明(míng)，對(duì)于接受長(cháng)期抗血小闆藥物(wù)（阿司匹林(lín)、氯吡格雷、雙嘧達莫）治療的(de)急性缺血性卒中患者，靜脈

溶栓後發生sICH的(de)風險更大(dà)，但是卒中前抗血小闆聚集治療與溶栓後sICH及死亡風險并無明(míng)顯相關性。對(duì)于接受靜脈溶栓橋接血管内治療的(de)大(dà)腦(nǎo)中動脈閉塞急性卒中患者，發病前使用(yòng)抗血小闆藥物(wù)能明(míng)顯增加血管再通(tōng)率，而出血轉化(huà)風險并無明(míng)顯增加。

缺血性卒中患者靜脈溶栓後24 h内開始應用(yòng)阿司匹林(lín)并不改善臨床預後，但是顯著增加sICH風險。對(duì)于已發生出血轉化(huà)的(de)缺血性卒中患者，服用(yòng)抗血小闆藥物(wù)輕微增加再出血風險，但是二級預防的(de)獲益顯著大(dà)于出血風險。而其他(tā)抗血小闆藥物(wù)，如替羅非班和(hé)普拉格雷的(de)出血轉化(huà)風險仍需進一步研究。

2 出血轉化(huà)的(de)影(yǐng)像學标志物(wù)

神經影(yǐng)像學是目前臨床上預測缺血性卒中出血轉化(huà)的(de)主要方法，盡管仍未有适合的(de)量表，但大(dà)梗死面積與側支循環低評分(fēn)仍然是出血的(de)獨立危險因素。另外，由于缺血或腦(nǎo)小血管病等基礎疾病引起的(de)血腦(nǎo)屏障破壞、供血區(qū)域毛細血管滲透壓升高(gāo)，或者造影(yǐng)劑外滲，都表明(míng)存在引起出血轉化(huà)的(de)高(gāo)危因素。除此以外，患者早期CT的(de)早期梗死征和(hé)緻密動脈征，MRI顯示的(de)腦(nǎo)白質疏松及微出血竈均與出血轉化(huà)相關。

2.1 多(duō)模式CT預測出血轉化(huà) 

CT腦(nǎo)灌注可(kě)以準确迅速反映腦(nǎo)部的(de)血流狀況，通(tōng)過影(yǐng)像後處理(lǐ)軟件可(kě)以提供與大(dà)腦(nǎo)血流灌注、血腦(nǎo)屏障通(tōng)透性與完整性相對(duì)應的(de)指标，包括腦(nǎo)血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦(nǎo)血流量（cerebral blood flow，CBF）、造影(yǐng)劑平均通(tōng)過時(shí)間（mean transit time，MTT）、造影(yǐng)劑達峰時(shí)間（time to peak，TTP）、去卷積化(huà)處理(lǐ)後的(de)造影(yǐng)劑最大(dà)達峰時(shí)間（time to maximum of the tissue residue function，Tmax）、表面毛細血管滲透性（permeabi l itysu r fac e，PS）等指标，不同的(de)影(yǐng)像後處理(lǐ)軟件對(duì)于影(yǐng)像文件的(de)處理(lǐ)得(de)出的(de)結論也(yě)不相同，DEFUSE 3試驗與DAWN試驗均以RAPID軟件的(de)影(yǐng)像後處理(lǐ)結果作爲标準。除此以外，Mistar軟件以及CT Perfusion 2軟件的(de)處理(lǐ)結果可(kě)能存在差異，但都以Tmax>6 s爲缺血半暗帶，Tmax>6 s，相對(duì)腦(nǎo)平均血流量（relativecerebral blood flow，rCBF）<30%的(de)正常腦(nǎo)組織爲核心梗死竈。由于CT機自帶的(de)影(yǐng)像後處理(lǐ)軟件系統千差萬别，并存在顯著差異，因此影(yǐng)像學模型建立存在困難。

Yassi等使用(yòng)Matlab軟件研究表明(míng)，Tmax>14 s，核心梗死竈體積>5 mL爲出血轉化(huà)的(de)獨立高(gāo)危因素。近年來(lái)，對(duì)于大(dà)腦(nǎo)中動脈閉塞的(de)患者，有人(rén)提出患

側外側裂區(qū)的(de)最大(dà)血流速度可(kě)以提示預後及顱内的(de)出血情況，與側支循環的(de)軟腦(nǎo)膜評分(fēn)相比更加簡捷。

2.2 MRI預測出血轉化(huà)

MRI-DWI序列在預測出血轉化(huà)方面有著(zhe)良好的(de)應用(yòng)，DWI測得(de)的(de)核心梗死竈體積大(dà)小可(kě)以有效預測出血轉化(huà)。除此之外，磁共振血腦(nǎo)屏障通(tōng)透性參數恢複

百分(fēn)比可(kě)以有效反映血腦(nǎo)屏障的(de)損傷程度，從而評估急性缺血性卒中發生出血轉化(huà)的(de)風險。Campbell等通(tōng)過DWI序列分(fēn)别對(duì)以0、2.5%、5 %和(hé)10 %爲阈值标準确定的(de)極低腦(nǎo)血容量（very low cerebral blood volume，VLCBV）體積進行測量，表明(míng)2.5%确定的(de)VLCBV體積＞2 mL者在tPA溶栓治療後發生出血轉化(huà)的(de)風險增加，尤其适用(yòng)于治療後發生再灌注綜合征的(de)患者。

值得(de)注意的(de)是，腦(nǎo)微出血與缺血性卒中出血轉化(huà)的(de)關系存在争議(yì)。有研究表明(míng)微出血≥10個(gè)是腦(nǎo)梗死出血轉化(huà)的(de)獨立危險因素。但是同時(shí)有人(rén)得(de)出了(le)相反的(de)結論。近年來(lái)，多(duō)項荟萃分(fēn)析更傾向于溶栓前大(dà)腦(nǎo)微出血竈的(de)存在并不會導緻sICH風險增加以及3個(gè)月(yuè)的(de)病情惡化(huà)，即使存在影(yǐng)響，獲益也(yě)高(gāo)于風險。分(fēn)析

影(yǐng)像學證據應當考慮患者的(de)基礎情況，影(yǐng)像學單獨預測的(de)敏感性和(hé)特異性均未令人(rén)滿意，這(zhè)也(yě)是目前出血轉化(huà)的(de)影(yǐng)像學預測存在争論的(de)主要原因。

3 血清标志物(wù)與出血轉化(huà)

血腦(nǎo)屏障的(de)破壞是缺血性卒中出血轉化(huà)的(de)病理(lǐ)基礎，因此對(duì)血腦(nǎo)屏障通(tōng)透性的(de)評估可(kě)以早期預測出血轉化(huà)的(de)風險。MMP-9在缺血性卒中患者表達明(míng)顯升高(gāo)，尤其是tPA靜脈溶栓的(de)患者。MMP-9能夠直接降解血腦(nǎo)屏障的(de)組成成分(fēn)，如緊密連接蛋白、細胞外基質等，導緻血腦(nǎo)屏障破壞；抑制MMP-9能夠減少出血轉化(huà)的(de)風險，血清MMP-9≥140 ng/mL可(kě)能與高(gāo)出血轉化(huà)風險密切相關，因此MMP-9被認爲是缺血性卒中出血轉化(huà)的(de)關鍵标志物(wù)之一。此外，血腦(nǎo)屏障通(tōng)透性相關蛋白S10 0β蛋白和(hé)膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）在缺血性卒中出血轉化(huà)患者血清中表達顯著升高(gāo)，與預後不良相關，也(yě)可(kě)以預測出血轉化(huà)的(de)發生。

神經免疫炎症參與了(le)缺血性卒中的(de)出血轉化(huà)過程，有研究報道血清中性粒細胞升高(gāo)是缺血性卒中靜脈溶栓後出血轉化(huà)的(de)獨立預測因子，中性粒細胞與淋巴細胞比值≥10.59是sICH的(de)高(gāo)危因素。超敏CRP在心源性卒中sICH患者表達顯著上調，9.0 mg/L作爲界限值預測sICH的(de)敏感性和(hé)特異性分(fēn)别爲64%和(hé)69%。

TNF-α、IL-1、IL-6和(hé)IL-10等炎症因子也(yě)是出血轉化(huà)的(de)潛在預測因子。血管内皮細胞功能障礙也(yě)是卒中出血轉化(huà)的(de)重要病理(lǐ)機制之一。血管内皮生長(cháng)因子

（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管再生和(hé)重塑過程中發揮重要作用(yòng)，而VEGF處理(lǐ)明(míng)顯增加缺血性卒中模型小鼠出血轉化(huà)的(de)風險，而抑制VEGF能夠減少出血的(de)風險；進一步的(de)機制研究發現VEGF能夠促進内源性tPA的(de)表達從而破壞血腦(nǎo)屏障。蛋白尿和(hé)低腎小球濾過率不僅是腎功能不全的(de)标志，也(yě)與内皮細胞功能障礙密切相關。研究表明(míng)蛋白尿和(hé)低腎小球濾過率也(yě)是出血轉化(huà)的(de)獨立預測因子。

此外，高(gāo)血糖與缺血性卒中出血轉化(huà)發生密切相關，其機制可(kě)能與繼發性線粒體功能障礙、氧化(huà)應激和(hé)血腦(nǎo)屏障破壞有關。血清基線葡萄糖水(shuǐ)平>20 0 mg/dL的(de)動脈溶栓缺血性卒中患者sICH風險高(gāo)達36%，而葡萄糖水(shuǐ)平<200 mg/dL的(de)患者爲9%。血小闆計數<200 000/L爲發生出血轉化(huà)的(de)危險因素，以及sICH的(de)獨立預測因子。有研究顯示較低的(de)LDL-C水(shuǐ)平也(yě)與較高(gāo)的(de)sICH發生風險密切相關。近年有研究提出血清遊離T3作爲缺血性卒中出血轉化(huà)預測的(de)标志物(wù)，與血腦(nǎo)屏障無明(míng)顯關系，提示可(kě)尋找與血腦(nǎo)屏障無關的(de)血清标

志物(wù)作爲新方向。

4 展望

随著(zhe)中國老齡化(huà)的(de)加劇，中青年不健康生活方式的(de)增加，缺血性卒中所帶來(lái)的(de)社會問題也(yě)會越來(lái)越多(duō)，如何準确預測并預防卒中及其并發症，降低死亡率和(hé)緻殘率，減少卒中帶來(lái)的(de)社會問題和(hé)家庭負擔，亟待有效解決。目前對(duì)于缺血性卒中出血轉化(huà)的(de)預測尚沒有統一标準，進一步的(de)研究，包括更大(dà)規模的(de)臨床試驗、分(fēn)子生物(wù)學及影(yǐng)像學的(de)研究，有望發現更有特異性的(de)出血轉化(huà)标志物(wù)。