帕金森病（PD）是一種常見的(de)中樞神經系統變性疾病，随著(zhe)疾病進展至中晚期後，PD并發症的(de)出現使其治療變得(de)非常困難。近年來(lái)國際上對(duì)于中晚期PD的(de)治療和(hé)管理(lǐ)有了(le)更多(duō)新的(de)循證醫學證據。中華醫學會神經病學分(fēn)會帕金森病及運動障礙學組和(hé)中國醫師協會神經内科醫師分(fēn)會帕金森病及運動障礙學組組織有關專家，在循證醫學原則指導下(xià)，就國内針對(duì)中晚期PD運動症狀的(de)現有幹預措施研究進行總結，經多(duō)次討(tǎo)論形成此指南(nán)，以更好地指導我國中晚期PD治療的(de)臨床實踐。

運動并發症是中晚期PD的(de)常見症狀，包括症狀波動、異動症等，其發病與疾病進展和(hé)口服左旋多(duō)巴所緻的(de)脈沖性刺激有關。臨床上尚缺乏具有循證醫學證據的(de)延緩或改善PD疾病進展作用(yòng)的(de)藥物(wù)，目前治療和(hé)預防策略主要是減少這(zhè)種間歇性脈沖式多(duō)巴胺能刺激作用(yòng)，給予持續性多(duō)巴胺能刺激。由于增加左旋多(duō)巴的(de)口服劑量常常會增加異動症發生的(de)風險，對(duì)于同時(shí)存在症狀波動和(hé)異動症的(de)患者，治療往往較爲棘手。

主要包括：（1）療效減退或劑末惡化(huà)；（2）開-關現象；（3）不可(kě)預測的(de)“關”期；（4）無“開”期；（5）“開”期延遲。

對(duì)于出現劑末惡化(huà)的(de)患者，可(kě)先嘗試調整飲食以及給藥方式，包括飲食重新分(fēn)配和(hé)限制蛋白質攝入（Ｃ級推薦）、根除幽門螺杆菌治療（Ｂ級推薦）、減少每次服藥劑量并增加服藥次數。

如果調整藥物(wù)用(yòng)藥方式和(hé)時(shí)間不足以有效改善劑末惡化(huà)，可(kě)考慮更換左旋多(duō)巴長(cháng)效制劑，包括左旋多(duō)巴/卡比多(duō)巴控釋片（Ｂ級推薦）和(hé)左旋多(duō)巴/卡比多(duō)巴緩釋膠囊（Ａ級推薦）。

如上述調整無效，或無法獲得(de)左旋多(duō)巴長(cháng)效制劑，可(kě)選擇添加額外藥物(wù)，包括DAs（普拉克索緩釋片及速釋片、羅匹尼羅普通(tōng)片及緩釋片、羅替伐汀透皮貼劑、注射阿撲嗎啡及阿撲嗎啡舌下(xià)含片均爲Ａ級推薦）、MAO-B抑制劑（雷沙吉蘭Ａ級推薦、司來(lái)吉蘭Ｂ級推薦，沙芬酰胺及唑尼沙胺均爲Ａ級推薦）、COMT抑制劑（恩他(tā)卡朋、奧匹卡朋Ａ級推薦，托卡朋不推薦使用(yòng)）、腺苷A2A拮抗劑（伊曲茶堿A級推薦）以及金剛烷胺（Ｄ級推薦）。 需注意的(de)是上述部分(fēn)藥物(wù)有可(kě)能增加異動症的(de)風險。另外，應注意DAs相關的(de)不良反應，老年患者應謹慎使用(yòng)；對(duì)于“開-關”現象的(de)治療可(kě)考慮使用(yòng)長(cháng)效DAs、皮下(xià)注射阿撲嗎啡和(hé)左旋多(duō)巴凝膠；對(duì)于不可(kě)預測的(de)“關”期、無“開”反應或“開”期延遲，除上述策略外，可(kě)以考慮增加一種按需補救策略，包括皮下(xià)注射阿撲嗎啡、舌下(xià)含服阿撲嗎啡、吸入左旋多(duō)巴制劑（Ａ級推薦）。對(duì)于最優藥物(wù)治療仍無法改善症狀波動或者療效不滿意時(shí)，可(kě)考慮DBS手術治療（Ａ級推薦）。

異動症常表現爲不自主的(de)舞蹈樣、肌張力障礙樣動作，可(kě)累及頭面部、四肢、軀幹。根據異動症發生時(shí)相與左旋多(duō)巴給藥的(de)關系，可(kě)分(fēn)爲劑峰異動症、雙相異動症、“關”期肌張力障礙。

在改善患者“關”期時(shí)，注意不能增加令人(rén)困擾的(de)異動症。對(duì)于輕度的(de)異動症，如不影(yǐng)響患者日常生活，不需要積極治療。對(duì)于令人(rén)困擾的(de)異動症，需調整藥物(wù)改善患者生存質量。

可(kě)先嘗試減少多(duō)巴胺能藥物(wù)的(de)劑量，如果患者不能耐受劑量下(xià)調所緻的(de)運動症狀控制不佳，則可(kě)适當增加左旋多(duō)巴服用(yòng)次數、加用(yòng)金剛烷胺治療（Ａ級推薦）或添加普拉克索（Ｂ級推薦）；如療效不佳或不能耐受金剛烷胺的(de)不良反應，可(kě)考慮加用(yòng)氯氮平（Ａ級推薦），但需注意粒細胞缺乏等不良反應。

除上述策略外，可(kě)考慮使用(yòng)左旋多(duō)巴/卡比多(duō)巴腸凝膠按需補給（Ａ級推薦）。左乙拉西坦治療異動症療效不确定（Ｄ級推薦）。在最佳藥物(wù)治療下(xià)效果不滿意時(shí)可(kě)考慮DBS手術（Ａ級推薦）治療。

随著(zhe)PD疾病進展，病變開始累及多(duō)巴胺能系統以外的(de)結構，包括腦(nǎo)幹和(hé)大(dà)腦(nǎo)皮質，因此患者在進展期可(kě)出現對(duì)左旋多(duō)巴治療效果不佳的(de)運動症狀，稱爲左旋多(duō)巴治療抵抗症狀。

由于涉及非多(duō)巴胺能通(tōng)路，步态和(hé)平衡功能障礙的(de)治療非常具有挑戰性，即使多(duō)巴胺能藥物(wù)已調整至最佳，仍有相當部分(fēn)患者不能改善相關症狀。目前可(kě)選策略包括作用(yòng)于多(duō)巴胺能以外遞質通(tōng)路的(de)藥物(wù)治療及康複、手術治療等。

（1）凍結步态（FOG） 

針對(duì)FOG的(de)治療首先應評估患者在當前治療下(xià)出現FOG的(de)時(shí)間，并且确定患者FOG的(de)具體類型。

對(duì)于多(duō)巴胺能反應性FOG應首先嘗試增加左旋多(duō)巴藥物(wù)劑量（左旋多(duō)巴及左旋多(duō)巴/卡比多(duō)巴凝膠均爲Ｂ級推薦），若不能耐受或療效不滿意可(kě)考慮增加其他(tā)多(duō)巴胺能藥物(wù)，如DAs（羅替高(gāo)汀頭皮貼劑、普拉克索均爲Ｃ級推薦）、MAO-B抑制劑等（雷沙吉蘭Ｂ級推薦，司來(lái)吉蘭Ｃ級推薦）。

若患者主要在“關”期時(shí)出現，可(kě)通(tōng)過盡量減輕症狀波動的(de)策略來(lái)緩解FOG（如考慮縮短給藥間隔等）；若患者在夜間出現FOG，則可(kě)通(tōng)過睡(shuì)前給予緩釋劑型減少夜間“關”期時(shí)間達到緩解FOG目的(de)。

非多(duō)巴胺能藥物(wù)可(kě)能改善多(duō)巴胺抵抗型FOG，如膽堿酯酶抑制劑（加蘭他(tā)敏Ｃ級推薦，利伐斯的(de)明(míng)Ｂ級推薦）、抗抑郁藥物(wù)（SSRIs和(hé)SNRIs均爲Ｃ級推薦）、哌甲酯（Ｂ級推薦）、屈昔多(duō)巴和(hé)恩他(tā)卡朋聯合使用(yòng)（多(duō)巴胺抵抗型FOG）（Ｃ級推薦）、伊曲茶堿（Ｃ級推薦）以及金剛烷胺（Ｄ級推薦）。

但需注意的(de)是多(duō)巴胺能抵抗型FOG并不是完全對(duì)多(duō)巴胺能藥物(wù)無效，對(duì)于此類FOG的(de)治療應在最佳多(duō)巴胺能治療下(xià)再考慮加用(yòng)其他(tā)非多(duō)巴胺能藥治療。多(duō)巴胺誘發型FOG的(de)治療應減少多(duō)巴胺能藥物(wù)使用(yòng)，由于DAs可(kě)能導緻FOG，因此在治療時(shí)應首先減少DAs用(yòng)藥，然後再考慮減少左旋多(duō)巴制劑的(de)使用(yòng)。另外STN-DBS（Ｂ級推薦）可(kě)通(tōng)過減少多(duō)巴胺能藥物(wù)使用(yòng)從而緩解多(duō)巴胺能誘發的(de)FOG。無創神經調控技術如rTMS（Ｂ級推薦）和(hé)tDCS（Ｂ級推薦）也(yě)可(kě)能改善FOG。另外，可(kě)根據實際情況選擇物(wù)理(lǐ)治療（Ｂ級推薦）改善FOG。

（2）其他(tā)步态和(hé)平衡障礙治療

其他(tā)步态和(hé)平衡障礙可(kě)能由多(duō)巴胺能系統外受累所緻，因此在大(dà)劑量多(duō)巴胺能藥物(wù)仍不能改善時(shí)，可(kě)考慮加用(yòng)其他(tā)藥物(wù)，如膽堿酯酶抑制劑（多(duō)奈哌濟、利伐斯的(de)明(míng)均爲Ｂ級推薦）和(hé)腎上腺素能藥物(wù)（STN-DBS後，哌甲酯Ｂ級推薦）以及伊曲茶堿（Ｃ級推薦）等。但是藥物(wù)治療往往對(duì)步态和(hé)平衡障礙療效不佳，一些物(wù)理(lǐ)康複治療（Ｂ級推薦）也(yě)可(kě)能是改善步态和(hé)平衡障礙的(de)有效手段。若在上述最佳治療仍不能達到滿意效果，經充分(fēn)評估後可(kě)考慮手術治療（雙側STN-DBS、GPI-DBS爲Ｂ級推薦，PPN-DBS爲Ｃ級推薦）。同時(shí)可(kě)考慮聯合使用(yòng)體外調控技術與物(wù)理(lǐ)治療進行治療。

晚期PD患者可(kě)能出現嚴重的(de)中軸姿勢異常，包括：駝背、軀幹前屈症、比薩綜合征、頸椎前屈等。對(duì)左旋多(duō)巴反應不佳的(de)姿勢異常可(kě)考慮通(tōng)過物(wù)理(lǐ)治療（B級推薦，2級證據）和(hé)矯形器輔助治療改善症狀，如下(xià)坡步行訓練能使PD患者維持正常胸廓姿勢。肌肉注射肉毒毒素或利多(duō)卡因、STN-DBS可(kě)能對(duì)部分(fēn)軀幹前屈的(de)患者有效，但目前研究均爲病例報道和(hé)小樣本開放試驗，證據有限。

随症狀加重，言語和(hé)吞咽障礙在中晚期PD患者中更爲明(míng)顯，目前尚無有效的(de)治療藥物(wù)，可(kě)采取針對(duì)言語功能和(hé)吞咽功能的(de)康複治療改善症狀，如勵-協夫曼言語治療（B級推薦，3級證據）、大(dà)聲朗讀和(hé)唱歌(gē)可(kě)能有效。另外，吞咽功能訓練和(hé)視頻(pín)輔助吞咽功能訓練等可(kě)改善PD患者吞咽功能，并且研究發現視頻(pín)輔助吞咽功能訓練較傳統吞咽功能訓練更爲有效。